研生試劑-丁克等白血病治療藥物研究獲突破

Bcr-Abl小分子抑制劑Imatinib在臨床治療慢粒性白血病（CML）等疾病方面已獲得巨大成功。但由Bcr-Abl突變誘發的臨床耐藥已成為當今腫瘤醫學的重要問題。二代藥物Nilotinib和Dasatinib僅能克服部分基因突變引起的耐藥，而對Bcr-AblT315I這一發生率zui高的耐藥突變無效。2012年12月，克服Bcr-AblT315I耐藥的ponatinib才剛被美國FDA批準上市，但其對Bcr-Abl E255K/V等P-Loop區突變等效果不佳。

中科院廣州生物醫藥與健康研究院丁克博士帶領團隊經過近4年的技術攻關，成功設計和合成了芳基炔類和三氮唑苯甲酰胺兩類Bcr-Abl小分子抑制劑。化合物在多種激酶、細胞和動物模型中可有效克服Bcr-AblT315I突變誘發的耐藥問題。其中，化合物GZD824可以以pM的IC50值抑制Bcr-AblWT及Bcr-AblT315I等耐藥突變體的激酶活性（分別為0.34和0.68 nM），并對P-loop區突變(E255K/V)等有效。化合物在多種細胞和動物模型中表現出優異抗腫瘤活性（針對K562，Ku812等CML腫瘤細胞的IC50為0.2~10 nM；針對攜帶Bcr-AblT315I 突變體的Ba/F3細胞的IC50約為7 nM；在1.0-20.0 mg/kg/day 的口服劑量下*抑制腫瘤生長）和較好的安全性指標及優異的藥代動力學性質（大鼠口服生物利用度約為48.7%；體內半衰期T1/2約為8-10小時）。目前，GZD824已被確定為候選藥物，正在進行規范的臨床前評價。以該項目為基礎，研究團隊還獲得2011年“第四屆*青年創業大賽”金獎。

該項研究獲得國家新藥創制重大專項、廣東省新藥創制重大專項、廣州市重大專項以及中科院交叉團隊項目等資助。