苦頭多目標優化技術在中藥復方藥物篩選及組方優化中的應用　

    在評價藥物的藥效藥理作用研究中，常面臨多目標優化的問題，如一個治療偏頭痛復方藥物，就可能必須兼顧鎮痛、抗炎、改善微循環等多種治療效應目標。其中鎮痛作用是主要的評價目標，在采用鎮痛藥理模型評價時，又可能面臨多項與鎮痛效果有關的評價指標，這樣的多目標評價問題在藥物研究（制劑、生產工藝、藥理、藥效）中比比皆是。中藥復方藥物的研究，涉及多個不同藥物配伍，且各藥物劑量不同，就可能顯示不同藥效，因此要探明其中起主要作用的藥物、藥物配伍的效果以及劑量的*配比，如果每味逐個篩選，或者從各種組合中著手分析，工作量相當大。為保證實驗設計與研究的科學性和效率，必須利用現代數理統計實驗設計方法及計算機技術。一個藥物的作用評價或一個復方藥物配伍是否合理，就必須借助多目標優化技術綜合評價這些效應指標，取得符合臨床與實驗實際的*研究參數。
 一、中藥復方藥物篩選及其優化方法 據報道，有關復方藥物配伍、優化的研究方法有 20多種，其大多屬于中藥經典方劑的配伍科學性研究范圍。早期多以不*因子設計和單因素設計考察復方的變化，采用撤藥分析法和簡單拆分等方法，忽視了藥物之間的交互作用；并多以中醫藥傳統理論及臨床經驗指導確定復方拆方方案，尚未脫離經驗認識的水平，真正在創新復方藥物開發的較少；其后采用了數理統計的正交設計法，正交試驗法是按一定的正交設計表將一個方劑中的藥物（因素）和劑量（水平）按一定規律設置，然后遵循這種規律性設計，以zui少的實驗次數得出盡可能*的實驗結果。由于傳統的正交試驗用方差分析及F值檢驗，計算方法較繁，加之中藥復方研究有因素多、水平少、實驗誤差較大等特點（因素常有6～10種藥物，水平僅大、中、小劑量或用藥及不用藥2～3種，變異系數多約為10％），應用更困難，因此人們在正交試驗的基礎上，對中藥復方的拆方進行了改進，提出了正交t值法和正交回歸等方法。這兩種方法雖各有所長，但當配伍聯用藥物的劑量水平較多時，均不適用。 方開泰創立的均勻設計方法是近年來解決多因素多水平問題較好的方法，比較適合中藥復方藥物研究中多因素多水平的研究實際與需要。該法已應用到國民經濟許多領域，發揮了重要作用，20世紀 90年代被引進入藥學、藥理、制劑工藝等研究中，取得了較好的效果。 均勻設計是根據正交設計“均勻分散，整齊可比“的原理，保留了“均勻分布”的試驗設計本質，而舍棄了“整齊可比“，這樣可大量增加試驗的水平數，而試驗次數卻增加很少。與以前的實驗設計法相比，均勻設計的特點是：
①實驗點在實驗范圍內分布得更加均勻，具有很強的代表性；
②可以保證在反映事物間主要規律的前提下得到zui少的實驗次數，zui適宜多因子多水平的實驗優化，而且參與實驗的因素和水平越多，均勻設計能zui大限度減少實驗次數的*性越突出。
③復方藥物因素數多，因素對目標的影響復雜，并且因素的取值范圍較大，需劃分較多的水平。大多數復方藥物研究，一般至少有3個以上藥物，劑量水平也常是3個水平以上。對于3種藥物7個劑量水平的試驗，正交設計需做72=49次試驗，全面分析的試驗次數為73= 343，而均勻設計只要7次即可有初步結論。考慮到既要從實驗中獲得豐富的信息，又要盡量減少實驗的次數，采用均勻設計進行試驗設計，與正交設計相比，有效減少了試驗次數，節約了時間和費用，同時又能獲得對試驗對象較全面深入的認識。均勻設計的試驗結果數據有分析軟件，采用多元線性回歸、逐步回歸、多項式回歸等方法對實驗結果進行統計計算處理，得出各因素與指標間的定性關系，能對試驗結果進行分析解釋，根據定性關系式進一步進行處方條件的優化。若計算得出的回歸方程經檢驗通過（成立），則可利用回歸方程進行結果解釋，分析各因素對指標影響的主次，進行處方條件優化；根據回歸方程還可得出各指標的回歸計算值，用以檢驗指標的實驗值，從而對試驗數據的可靠性給予一定的提示；對優化的處方條件進行驗證試驗，據此擬定配伍復方，提高了藥物制劑研究的客觀評價程度和整體研究水平，減少人為主觀的干擾。 均勻設計方法和基于均勻設計基礎上的直接試驗設計技術（DED）結合計算機技術已在復方藥物篩選及“*化“配伍研究中有所應用和發展，積累了一定的經驗。但尚存在一些不足，主要表現在：
①目前研究僅以某一指標作為判斷復方配伍優劣的研究很多，未能意識到進行多水平、多指標的研究與分析，不能從宏觀綜合調節的水平進行藥效分析，因此難以客觀地揭示其組方特點和原理。
②單純利用數學方法分析單味藥的作用及其交互作用脫離了藥物作用多靶點及疾病發病多因素環節的實際，無法切實表達復方的臨床療效。 隨著科技的發展，對中藥復方配伍研究提出了更高的要求，不能以實驗室測定的單一指標評價其實際使用的臨床效果，也不能按照傳統的試驗方法使諸復雜相關的性能指標達到較好的平衡。因此，為了獲得較滿意的合理的藥物復方配伍組合，必須用現代*的實驗設計和過程優化的方法，在滿足各種限制條件的設計空間中尋找滿意的組合結果。

 二、中藥復方藥物研究多目標優化方法應用 由于疾病的多因素和多譜性，加之復方藥物的化學成分多樣性導致多種藥理效應等原因，在實際藥物評價、尤其是藥物復方研究中，多目標綜合評價和優化是不可避免的。而目前研究多著重復方藥物變化與單一效應指標的關系，對于更深層次的多效應、多目標優化問題重視較少。涉及多目標研究的散見于若干篇報道，但都較淺。商洪才等運用多目標模糊優化研究丹參、三七不同配比，對丹參、三七7種不同劑量組合治療實驗性急性心肌缺血犬的數據進行處理。將反映心肌缺血的直觀指標、反映心臟狀態的金指標、血流動力學指標以及輔助指標根據各指標與冠心病的關聯程度，由數位同行專家獨立地給出各指標權系數的數值，以加權平均值的辦法綜合所有專家意見，經過規范化處理后，取得各參數權重，將多個參數指標轉化為一個衡量指標，借此評價丹參、三七的7種不同劑量組合的*組合。該研究只是利用了模糊數學和多目標優化理論的模糊度思想和多目標轉化為單目標處理的思想，將多目標轉化為單一目標進行評價，以了解實驗中所做的7種配伍組合的效能，對于更深層次的藥物配伍組合優化問題并未深入。 高鵬等應用均勻設計處理手段與藥效學相結合的方法（大鼠急性心肌缺血模型）對DXT中各味藥所占比例進行篩選。對垂體后葉素（Pit）及異丙腎上腺素（Iso）致大鼠急性心肌缺血模型的評價指標，綜合兩種模型的實驗結果，以（給藥組30s內T波抬高峰值／空白組30s內T波抬高峰值+給藥組 XST／空白組XST）×100％／2作為藥效評價指標，以利于均勻設計軟件的處理，根據計算機得出的藥效指標優化再轉換算各組分的配比比例．對深層次的藥物配伍組合優化也未深入。對于一個復方藥物的研究需要解決的主要問題是：在試驗范圍內能不能找到滿足預定目標的復方?如果能找到，達到預定目標的配方變量如何配置。不管能否達到，試驗范圍內*的終合性能和變量如何配置?傳統的試驗方法無法回答這個問題，而基于*實驗設計方法—均勻設計上的多目標優化技術可以解答這些問題。因此，現代復方藥物的設計和試驗必須借助試驗設計（數據采集），回歸分析（建模），多目標優化等方法和計算機技術。如何通過安排zui少量的試驗方案，來建立配方組分與藥效之間的回歸關系，進而應用優化設計理論尋找*配方用于實踐中，已構成了現代復方藥物配伍設計的主要內容。雖然目前有關實驗設計的方法如正交設計、均勻設計法以及配方建模的技術已經比較成熟，但中藥復方涉及的多目標評價及優化問題的求解方法至今尚未完*。   

三、常見的多目標優化方法   多目標優化主要是指在一個系統中同時考慮多個目標在某種意義下的*問題。由于目標之間、約束條件之間的關系錯綜復雜，多目標*化問題在概念上、理論上及方法上都比單目標更困難，更復雜。盡管如此，對于較復雜的實際問題，多目標要比單目標決策有更強的適應性。多目標*化問題在實際研究中是大量存在的。實際上，如果單目標*化在解決實際問題時很重要，那么多目標*化更加重要。多目標優化問題具有許多與單目標優化問題不同的特點：各目標之間往往是相互沖突的，一些目標的改善往往會造成另一些目標的惡化，各目標不可能同時達到各自的*值。各目標之間沒有共同的度量標準，各自具有不同的量綱、不同的數量級，無法進行量的比較。由于上述兩點的存在，每個設計者對多個目標的企求不一樣，所使用的處理多目標優化問題的方法也就不同。目前應用較多的方法有綜合評分法、綜合平衡法、優序法、功效系數法、虛擬目標法、線性加權法、主要目標法等及基于灰色差異度的多目標優化方法等：
 1．直接法尋優 根據性能一組分回歸方程式可求出各性能指標的zui大值，然而，在多因素和多目標配方試驗中，性能指標常包括越大越好型，越小越好型和額定為好型，有時各組分變量對性能的影響往往是矛盾的，而且性能一組分的回歸方程式大多是比較復雜的高次方程式，因此，實際上很難或無法直接尋求*配方，而必須借助多目標優化方法求優。
 2．虛擬目標法 是指這個目標可能是達不到的，但可以通過把多指標問題轉化為單指標問題，把各項指標經過適當的處理轉化成一個期望函數u（x），作為“綜合性能優劣“的一個量度，求原問題的滿意解也就轉化為求u（x）的zui小值或zui大值。由于對各響應指標的重要程度不同，可以根據試驗實際情況利用優化方法來達到目的。也就是說u（x）是“綜合性能優劣“的一個量度，根據響應的重要性不同給予相應的處理，u（x）zui小或zui大值不同，優化結果也不同。虛擬目標法以性能預定目標值衡量i項性能指標，只要達到預定目標值，無論超出多少，Ai（x）值都為1，因此u（x）zui小值的解多且差別很大，但方便全面衡量和更多選擇。虛擬目標法分析原理清晰，計算方法簡單，能提供較多性能達標或超標的優選配方。由于各指標間的屬性不一樣，在多響應問題中，往往是視響應的相對重要性不同而賦予響應不同的權處理之，即加權處理法。有些指標中，常互相制約，即使它們不受其他性能的制約，單項性能獨立的zui大值或zui小值也不可能達到主觀的期望值。
 3．多屬性決策法 以i項性能指標的zui大值和zui小值之差衡量該項性能指標對Ii值的貢獻，只得出Iizui大值對應的解（方案或配方），結果常是1個。多屬性決策法不一定能選出符合約束條件的配方，即使能選出，無法判斷它是不是整個試驗范圍內的*配方。通過試驗，特別是借助試驗設計法安排試驗找出相關變量之間合適的回歸方程式，往往是為了進行預測或控制，這是多屬性決策法和關聯度分析法做不到的。
 4．約束條件法 確定一個起主要作用的藥效指標作為優化目標，其他都置入約束條件，可用一函數表示。該法在約束條件不太苛刻或約束條件的目標函數不太多時，能有效地得到*配方組合，而在約束條件苛刻或目標函數較多時的結果不理想。
 5．綜合期望值法 是配方設計的較理想的數學模型，綜合期望值是所考察目標函數期望值的加權幾何平均，其中各目標函數的權重，反映了各目標函數的相對重要性，一般來說，它不能作定量的測量，只能作定性的比較判斷，可由調查詢問法或主觀特征值法確定，綜合期望值法能較好地進行多目標優化，即使對苛刻的約束條件也能得到滿意的結果。
 6．主要目標法 即保證在次要目標允許取值的條件下，求出主要目標盡可能好的值。

 四、多目標優化技術在中藥復方及處方優化研究應用的思路與方法 盡管在醫藥領域中多目標優化問題不少，可普遍得不到有效的解決，關鍵在于缺乏一種簡單而有行之有效的計算方法。上述多目標優化方法在化工、橡膠等領域的配方的設計與優化應用得較多，但較為適合復方藥物研究和方便使用的方法很少，不能*照搬到中藥復方研究中來。在復方藥物配伍優選研究的多目標系統中，由于不同藥物組合對指標的影響往往不是一致的，不同的組合會對不同的指標產生相反的影響。若將多目標轉化為單目標來求優，使用一個期望函數u（x）作為“綜合性能優劣“衡量指標，有可能一個指標達到了*，另一個指標卻并不符合實際需要，但zui終的u（x）值卻是符合需要的。我們的實踐表明，在中藥復方研究中，就是尋找在對某些關鍵的指標不能太壞的約束下使得目標更優的可行解，對藥物的不同組合進行比較，綜合評價其藥效，選出*的藥物組合，并且預測可能的藥物組合范圍。而在掌握了藥物配方性能一組分回歸方程式的情況下，綜合主要目標法、虛擬目標法和約束條件法等多目標優化模型的思想和方法，以網格法作為優化算法較為適合復方藥物配伍多目標尋優的需要，使多項藥效指標都達到較好的平衡，從而取得此意義上的*復方配伍組合。 
1．實驗設計 采用均勻設計方法，目的是取得優化所需的性能一組分回歸方程式及組分變量范圍作為尋優的基礎。
 2．*化方法 上述的多目標優化方法并不互相排斥，有時可同時使用。另一方面，每一方法也并不是對所有多目標問題都是有效的，目前尚無一種通用的辦法。復方藥物配伍工作所要解決的主要問題是要找到一組配伍組合，使在主要藥效指標中保證*的同時，兼顧其他次要的藥效指標。主要目標與次要目標確定一個虛擬的允許取值，使目標在一定的約束條件內尋優，保證在次要的條件下，求出主要目標盡可能好的值，對實際問題會很有用。 
3．優化算法 優化設計通常可表示為數學規劃問題，而設計優化絕大多數屬于約束非線性規劃范疇，求解約束非線性規劃的各種算法的基本思想是構造一系列比較的子問題，子問題的*解zui終逼近原問題的*解。中藥復方配伍研究可根據研究實際，確定主要與次要目標，及其虛擬目標的期望值，在一定的約束條件下運用網格法這一優化算法在所要求的優化條件下求解*化解。網格法的基本思想是：將各變量因子分成若干水平（其水平可通過給定一個步長來確定，步長應根據專業水平及實際情況確定），把各變量因子的不同水平組合起來，代人回歸方程，計算各藥效指標性能值，將滿足全部約束條件的因子水平組合。獲得的符合條件的配伍組合可能不止一個，研究者可根據研究實際確定zui滿意的配伍組合，這樣將主觀與客觀相結合，使獲得的組合更符合研究實際。Visual Basic將此算法編寫成程序，由計算機完成全部算法，已在研究中初步應用，效果較好。

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