核因子對Ig基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)作用

Ig 基因轉(zhuǎn)錄活性是由兩個(gè)順式作用元件（cis-acting elements）、啟動子（promoter,P）和增強(qiáng)子（enhancer,E）來調(diào)節(jié)。而啟動子和增強(qiáng)子的功能又由反式作用的核因子（trans -acting nuclear factor）所控制。這些核因子也稱為DNA結(jié)合蛋白（DNA-binding proteins,DBP），結(jié)合到啟動子或增強(qiáng)子內(nèi)特異的核苷酸序列，從而抑制或刺激啟動子和增強(qiáng)子的活性。許多種類細(xì)胞受到某些刺激后可誘導(dǎo)或活化特定的DBP。

1. ATGCAAAT序列及其核因子 Ig重鏈啟動子含有8個(gè)保守的核苷酸序列ATGCAAAT，這個(gè)序列也存在于κ輕鏈的啟動子、重鏈增強(qiáng)子以及許多非Ig的啟動子中。B細(xì)胞Ig基因的轉(zhuǎn)錄依賴于啟動子中這一完整的ATGCAAAT序列的存在。哺乳動物細(xì)胞中至少存在三種特異性結(jié)合ATGCAAAT的蛋白質(zhì),即Oct1、Oct2（OTF2A）和OTF2B。Oct1又稱OTF1 （octamer transcription factor 1）,廣泛存在于哺乳動物的細(xì)胞中;OTF2A和OTF2B為淋巴細(xì)胞特異性，活化Ig基因的轉(zhuǎn)錄。

2. GGGACTTTCC序列和NF-κB 小鼠κ鏈增強(qiáng)子含有GGGACTTTCC10bp的序列， 是一種稱之為NF-κB（nuclear factor of kappa B）DNA結(jié)合蛋白結(jié)合的靶序列。

（1） NF-κB結(jié)合靶序列的分布：NF-κB結(jié)合的DNA序列也存在于許多其它淋巴細(xì)胞、非淋巴細(xì)胞、病毒基因增強(qiáng)子和啟動子以及HIV-1的長末端重復(fù)序列中, 如某些MHCⅠ類基因， IL-2Rα鏈，TCRβ鏈，IL-2、IL-3、IL-6、 IFN-α、IFN-β、IFN調(diào)節(jié)因子、GM-CSF、SV40基因等。在不轉(zhuǎn)錄κ基因的前B細(xì)胞（pre-B cell）系中無NF-κB活性, 這些細(xì)胞用LPS處理后可誘導(dǎo)出有功能的NF-κB，隨之也刺激κ鏈基因的轉(zhuǎn)錄。

（2） NF-κB結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)：NF-κB是一個(gè)異源四聚體復(fù)合物,包含兩個(gè)與DNA結(jié)合的50kDa多肽和兩個(gè)不與DNA直接結(jié)合的65kDa多肽，NF- κB解離常數(shù)在10－１２～10－１３M之間,這種高親和力是它發(fā)揮功能所必需的。在大多數(shù)細(xì)胞系中由于抑制因子IκB與p65的偶聯(lián)作用, 使整個(gè)NF-κB分子以無活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。IκB由于磷酸化（如PKC作用） 或其它的修飾作用喪失功能，從NF-κB/IκB復(fù)合物上解離下來，游離的NF-κB隨即進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合靶基因的特定序列,從而激活這一基因的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。如抗原結(jié)合到B細(xì)胞mIg后刺激B細(xì)胞內(nèi)PKC的活化。LPS也可活化PKC。NF-κB在有效合成κ鏈的骨髓瘤細(xì)胞中是無活性或是缺乏的,提示NF -κB和κ鏈基因的增強(qiáng)子在B細(xì)胞分化早期對于起始κ基因轉(zhuǎn)錄是需要的,但對于分化后期維持轉(zhuǎn)錄過程中并不是必需的。

 免疫球蛋白基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)

注： VDJ重排使啟動子（P）靠近位于Jκ和Cκ之間的增強(qiáng)子,增加了已重排V2基因的轉(zhuǎn)錄水平, DNA結(jié)合蛋白NF-κB結(jié)合到增強(qiáng)子內(nèi)靶序列，Oct1、Oct2可結(jié)合到啟動子上。

（二） 等位基因排斥現(xiàn)象

免疫球蛋白基因表達(dá)中一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是等位基因排斥現(xiàn)象（allelic exclusion）。編碼人Ig重鏈基因位于第14對染色體上，在B細(xì)胞發(fā)育過程中，這一對同源染色體中僅有一條染色體Ig基因得到表達(dá)。例如一個(gè)人B細(xì)胞內(nèi)來自母本的染色體上的Ig重鏈基因得到表達(dá),則來自父本的第14號染色體的Ig重鏈基因受到抑制而不表達(dá)。這可能是通過已發(fā)生有效重排的染色體產(chǎn)生反饋抑制（feedback inhibition） 信號抑制另一條同源染色體上的Ig重鏈基因發(fā)生重排。一條染色體上Ig重鏈基因的有效重排，一方面抑制了另一條同源染色體重鏈基因的重排，另一方面可發(fā)出信號使第2號染色體上Ig κ輕鏈基因發(fā)生重排，如果一對同源染色體上的κ輕鏈基因重排均無效，才發(fā)生22號染色體λ輕鏈基因重排，這種現(xiàn)象稱為輕鏈同種型排斥現(xiàn)象（light chain isotype exclusion）。

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